2023-09-28
AG尊龙凯时医药创新药、SGLT2抑制剂恒格列净新适应症上市申请获受理
近日，AG尊龙凯时医药收到国家药品监督管理局下发的《受理通知书》，公司提交的1类新药脯氨酸恒格列净（以下简称“恒格列净”）的药品上市许可申请获国家药监局受理，本品拟定新增适应症为：与盐酸二甲双胍和磷酸瑞格列汀联合使用，即在单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，本品可与盐酸二甲双胍和磷酸瑞格列汀联合使用，配合饮食和运动改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。
此次提交新增适应症申请的决策基础为1项关键性临床Ⅲ期研究——脯氨酸恒格列净片、磷酸瑞格列汀片、盐酸二甲双胍缓释片三药联合治疗经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病受试者的有效性和安全性的III期临床试验（试验编号：SHR3824-SP2086-MET-301）。研究结果表明，恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍三药联合治疗方案较两药联合相比，具有更优的降糖疗效[1]。
关于SHR3824-SP2086-MET-301研究
脯氨酸恒格列净片的Ⅲ期临床试验（SHR3824-SP2086-MET-301）主要研究终点达到方案预设的优效标准。该研究是一项评价恒格列净、瑞格列汀和二甲双胍三药联合对比恒格列净或瑞格列汀分别联合二甲双胍治疗经二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病受试者的有效性和安全性的Ⅲ期临床研究，由中日友好医院作为牵头单位，杨文英教授担任主要研究者，全国72家临床研究中心共同参与。
研究采用多中心、随机、双盲、平行对照的设计，共计随机入组778例受试者。本试验包含2周筛选期、4周导入期、24周双盲治疗期和4周安全随访期四个阶段。入组受试者按1:1:1:1:1随机进入三药联合高剂量组、三药联合低剂量组、恒格列净高剂量联合二甲双胍组、恒格列净低剂量联合二甲双胍组、瑞格列汀联合二甲双胍组，受试者随机后分别接受对应组别的研究药物治疗24周。研究结果表明，治疗24周后，三药联合组糖化血红蛋白（HbA1c）相对基线下降幅度显著优于对应剂量两药联合组。
关于2型糖尿病
糖尿病是一种由胰岛素抵抗及胰岛功能绝对或者相对不足所导致的、以慢性血糖升高为临床表现的代谢紊乱型疾病。2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）约占糖尿病患者总数的90%以上。2021年，世界上有5.37亿的成年糖尿病患者，预计在2045年将增加至7.83亿，我国现有1.41亿糖尿病患者[2]。
多项临床研究[3、4]表明，我国超过半数T2DM患者血糖未达标，因此对我国T2DM患者早期和长期管理显得尤为紧迫。为实现T2DM患者良好的血糖控制，临床推荐在规律的生活方式干预基础上，给予降糖药治疗。传统降糖药物主要有五类：双胍类、促进胰岛素分泌的磺脲类和格列奈类、延缓葡萄糖胃肠道吸收的α糖苷酶抑制剂类、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类和胰岛素。其中，根据众多国内外糖尿病管理指南建议，二甲双胍作为T2DM的首选治疗药物，若无禁忌证且能耐受，应被一直保留于T2DM的治疗方案中。
然而，T2DM复杂的病理生理机制、不断恶化的胰岛功能、日益严重的心肾损伤等，使T2DM患者管理向多维度、复杂化发展。单药治疗仅能覆盖部分病理生理异常，难以长期平稳控制血糖，常需逐步增加不同作用机制的降糖药物联合治疗才能保证血糖达标。
关于恒格列净与瑞格列汀
钠-葡萄糖协同转运体-2抑制剂（sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors，SGLT2i）通过抑制SGLT2，减少肾小管滤过的葡萄糖的重吸收，从而增加尿糖排泄。恒格列净是由AG尊龙凯时医药自主研发的1类新药，是中国首个自主研发的SGLT2抑制剂，于2021年12月获得NMPA批准上市，适用于改善成人T2DM患者的血糖控制，于2023年1月纳入国家医保目录。二肽基肽酶4抑制剂(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors，DPP-4i)抑制DPP-4酶活性，增加体内生理性胰高糖素样肽-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)水平，进而促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌等发挥其降糖作用。瑞格列汀是由AG尊龙凯时医药自主研发的1类新药，是中国首个自主研发的DPP-4抑制剂，于2023年6月获NMPA批准上市，适用于改善成人T2DM患者的血糖控制。
随着SGLT2抑制剂、DPP-4抑制剂上市后循证证据的积累，为治疗T2DM提供了新选择，也促进了降糖方案不断优化。以二甲双胍+DPP-4抑制剂+SGLT2抑制剂为代表的三联方案，覆盖糖尿病多重病理生理机制，药物作用机制互补，有效控制血糖，促进代谢指标全面改善，且安全性好，适用于多数T2DM患者[5]。基于此，恒格列净与瑞格列汀、二甲双胍的三药联合使用，有望为治疗T2DM患者提供新的治疗选择。
参考文献
[1].NCT04667143试验药物代号：SHR3824, SP2086；版本号：2.0；版本日期：2021-01-18.
[2].International Diabetes Federation. The 10th edition of the diabetes atlas. https://diabetesatlas.org/en/resources/
[3].Chen R, Ji LN, Chen LM, et al. Glycemic control rate of T2DM outpatients in China：a multi ⁃ center survey. Med Sci Monit，2015，21：1440⁃1446.
[4].Wang HP, Yao JJ, Xiao Y, et al. Organisational and individual characteristics associated with glycaemic control among patients with type 2 diabetes：cross⁃sectional study in China. BMJ Open， 2020，10：e036331.
[5].中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会.成人2型糖尿病患者口服降糖药物三联优化方案(二甲双胍+二肽基肽酶4抑制剂+ 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂) 中国专家共识[J].中国糖尿病杂志, 2021, 29(8):10.DOI:10.3969/j.issn.1006-6187.2021.08.001.